近日(ri)，合(he)肥綜合(he)性(xing)國家科學中心(xin)大(da)健康(kang)研究(jiu)院在(zai)病毒(du)感染與神經系統自身(shen)免疫(yi)性(xing)疾病領域取(qu)得重(zhong)要進展。該研究(jiu)通過免疫(yi)多肽譜分(fen)析(xi)和(he)自身(shen)反應性(xing)CD4+ T細(xi)胞功能鑒定，揭示了愛潑斯坦-巴爾(er)病毒(du)（EBV）感染與人類白細(xi)胞抗(kang)原(yuan)HLA-DR15協同作用，通過呈(cheng)遞髓(sui)鞘自身(shen)抗(kang)原(yuan)多肽并(bing)激活自身(shen)反應性(xing)CD4+ T細(xi)胞，共同驅動多發(fa)性(xing)硬(ying)化(hua)癥（MS）發(fa)生的(de)新機制(zhi)。相關研究(jiu)成果(guo)以(yi)“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在(zai)線發(fa)表在(zai)《Cell》雜志。

MS是(shi)一種以中樞(shu)神經系統慢(man)性(xing)炎癥性(xing)脫髓鞘為特征(zheng)的(de)自身(shen)(shen)免疫(yi)病，其發(fa)病由遺傳(chuan)易感(gan)(gan)性(xing)與(yu)(yu)(yu)環境(jing)因(yin)(yin)素(su)共(gong)同介導(dao)。在(zai)(zai)環境(jing)因(yin)(yin)素(su)中，EBV感(gan)(gan)染是(shi)誘發(fa)MS最(zui)主要的(de)環境(jing)風險因(yin)(yin)素(su)，全球(qiu)超過(guo)90%的(de)成年人曾(ceng)感(gan)(gan)染過(guo)該病毒，而在(zai)(zai)MS患者中該比例接近100%。EBV感(gan)(gan)染后可(ke)在(zai)(zai)記(ji)(ji)憶B細胞中建立終身(shen)(shen)潛伏(fu)，既(ji)往研(yan)究表明感(gan)(gan)染導(dao)致(zhi)B細胞轉(zhuan)錄譜的(de)改變可(ke)能與(yu)(yu)(yu)MS的(de)誘發(fa)有關，但是(shi)其具(ju)體(ti)作用機制(zhi)還不清楚。在(zai)(zai)遺傳(chuan)因(yin)(yin)素(su)中，HLA-DR15單體(ti)型是(shi)已知(zhi)最(zui)強(qiang)的(de)MS遺傳(chuan)風險因(yin)(yin)子(zi)(zi)，可(ke)貢(gong)獻高達60%的(de)遺傳(chuan)風險。該單體(ti)型編碼的(de)兩(liang)種MHC II類(lei)分子(zi)(zi)DR2a與(yu)(yu)(yu)DR2b，主要負責(ze)向(xiang)CD4+ T細胞呈(cheng)遞(di)抗原(yuan)多肽，這(zhe)(zhe)與(yu)(yu)(yu)MS作為CD4+ T細胞介導(dao)的(de)自身(shen)(shen)免疫(yi)病本(ben)質相契(qi)合。2020年的(de)該研(yan)究團隊(dui)曾(ceng)揭示(shi)，EBV抗原(yuan)激活的(de)記(ji)(ji)憶性(xing)CD4+ T細胞可(ke)通(tong)過(guo)“分子(zi)(zi)模擬”交叉識別自身(shen)(shen)抗原(yuan)，從而觸發(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，這(zhe)(zhe)一發(fa)現(xian)并(bing)不能解釋EBV感(gan)(gan)染導(dao)致(zhi)的(de)記(ji)(ji)憶B細胞轉(zhuan)錄譜的(de)改變與(yu)(yu)(yu)MS發(fa)生(sheng)之(zhi)間的(de)關系。

本研究(jiu)發現，EBV感(gan)染不僅重(zhong)編程B細胞(bao)，也改變了HLA-DR15分子所呈遞的(de)(de)(de)(de)多肽(tai)譜。關鍵(jian)突破在(zai)(zai)(zai)(zai)于：在(zai)(zai)(zai)(zai)EBV感(gan)染的(de)(de)(de)(de)B細胞(bao)中(zhong)，研究(jiu)者檢(jian)測到(dao)重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)(de)MS自(zi)(zi)身抗原(yuan)髓鞘堿性(xing)(xing)(xing)蛋白(bai)（MBP）來(lai)源的(de)(de)(de)(de)多肽(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被HLA-DR15呈遞，而在(zai)(zai)(zai)(zai)正常B細胞(bao)中(zhong)則未檢(jian)出(chu)。與此對應，在(zai)(zai)(zai)(zai)HLA-DR15陽(yang)(yang)性(xing)(xing)(xing)MS患者的(de)(de)(de)(de)腦組織中(zhong)，也發現了完全相同(tong)(tong)的(de)(de)(de)(de)MBP多肽(tai)。功(gong)能實驗表(biao)明，從HLA-DR15陽(yang)(yang)性(xing)(xing)(xing)MS患者外周記憶(yi)及腦脊(ji)液來(lai)源的(de)(de)(de)(de)CD4+ T細胞(bao)，能對上述MBP多肽(tai)產生(sheng)特(te)異性(xing)(xing)(xing)免疫應答。更為(wei)重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)(de)是，利用(yong)這些多肽(tai)擴(kuo)增(zeng)得到(dao)的(de)(de)(de)(de)CD4+ T細胞(bao)克隆，可(ke)交(jiao)叉識別MS腦組織中(zhong)所有C端(duan)以(yi)苯丙氨酸（F90）結尾的(de)(de)(de)(de)MBP多肽(tai)。因此，本研究(jiu)揭示了一條新的(de)(de)(de)(de)MS致病機制：EBV感(gan)染通過重(zhong)塑(su)B細胞(bao)的(de)(de)(de)(de)免疫多肽(tai)譜，促使關鍵(jian)的(de)(de)(de)(de)神經系(xi)統自(zi)(zi)身抗原(yuan)被HLA-DR15分子呈遞，從而激活自(zi)(zi)身反應性(xing)(xing)(xing)CD4+ T細胞(bao)。這一發現為(wei)環境因素（EBV感(gan)染）與遺傳風險因素（HLA-DR15單體型(xing)）如何(he)協同(tong)(tong)作用(yong)，共同(tong)(tong)驅動MS的(de)(de)(de)(de)發生(sheng)提供了新的(de)(de)(de)(de)機制性(xing)(xing)(xing)解釋。

合(he)(he)肥(fei)綜(zong)合(he)(he)性(xing)國(guo)家(jia)科學中心(xin)大(da)健(jian)康(kang)研究(jiu)院前沿交(jiao)叉科學與(yu)生物醫學研究(jiu)所王劍教授為本研究(jiu)論文通(tong)訊作者，合(he)(he)肥(fei)綜(zong)合(he)(he)性(xing)國(guo)家(jia)科學中心(xin)大(da)健(jian)康(kang)研究(jiu)院李(li)鳳(feng)琦研究(jiu)員和(he)張宏霞博士后參與(yu)了本項(xiang)研究(jiu)。該項(xiang)目受到(dao)合(he)(he)肥(fei)綜(zong)合(he)(he)性(xing)國(guo)家(jia)科學中心(xin)大(da)健(jian)康(kang)研究(jiu)院公共技術(shu)平臺的大(da)力支持。（合(he)(he)肥(fei)國(guo)家(jia)科學中心(xin)大(da)健(jian)康(kang)研究(jiu)院）